No entanto, outra face dos efeitos biológicos exercidos pelo GH–HORMÔNIO DE CRESCIMENTO inclui a sua capacidade para modular o metabolismo de energia e homeostase. As ações metabólicas do GH são diversas e específicas do tecido, o que complica a nossa capacidade de entendê-los. A seguir, descreveremos o processo de secreção de GH e da sua regulação, a transdução de sinal através do receptor de GH (GHR), seguido de uma revisão da literatura disponível sobre as ações metabólicas do GH em vários tecidos, incluindo o fígado, o tecido adiposo, o músculo esquelético, e pâncreas. O agrupamento de genes de GH humano está localizado no cromossoma 17 e inclui cinco variantes de GH, entre as quais está a pituitária de GH-N (ou GH-1) e quatro variantes placentária de GH-V (ou GH-2) variantes. Embora as variantes de GH sejam expressas de uma forma temporal, durante o desenvolvimento, todos eles geram 22 outros produtos semelhantes de proteína kDa. A hipófise GH-N transcrição sofre splicing alternativo para produzir duas isoformas que são 22 e 20 kDa, respectivamente, sendo a primeira a isoforma mais predominante em circulação, como foi comentado (Baumann, em outros lugares 2000). O GH é expresso principalmente, sintetizado, armazenado dentro de grânulos de secreção nas células somatotrópicas localizadas na glândula pituitária anterior. A transcrição do gene de GH é regulada por vários fatores de transcrição, incluindo Pit-1 (factor de transcrição-1 específico da pituitária), Sp1 (proteína especificidade 1), proteína ativadora 2, o factor-1 nuclear, e factor estimulador de montante. Os glucocorticóides têm demonstrado que aumentam a transcrição de GH, bem como a estabilidade do mRNA; enquanto o hormônio da tireóide suprime a transcrição do GH (Strobl e Thomas, 1994). O GH é segregado em resposta a um aumento do AMP cíclico intracelular 2+, que resultam em níveis de despolarização da membrana, a translocação de grânulos de GH para a membrana e a subsequente liberação de GH na circulação (Strobl e Thomas, (AMPc) ou Ca 1994).
A secreção de GH ocorre de uma maneira pulsátil que é regulado essencialmente pelas 180° fora-de-fase de secreção de 2 hormônios neuroendócrinos do hipotálamo, ou seja, o hormônio liberador de GH (GHRH) e a somatostatina, que estimulam e reprimem a secreção de GH, respectivamente. O GHRH e a somatostatina interagem com seus respectivos receptores-G acoplados à proteína de membrana (GPCRs) nos Somatotrófos e exercem seus efeitos biológicos através de vários mecanismos que são revistos em outro lugar (Anderson et al,. 2004; Ben-Shlomo e Melmed, 2010), a grelina, identificado em 1999 como um potente secretagogo de GH endógeno, exerce os seus efeitos, independentes de GHRH, e da somatostatina, através do receptor de secretagogos de GH 1a (GHSR1a), o qual também é um GPCR (Anderson et al., 2004). Desde a sua descoberta, uma ampla gama de efeitos sobre a homeostase energética e a ingestão de alimentos foram identificados para a grelina, mas estes estão fora do escopo para esta revisão (Pazos et al., 2008). A secreção de GH também apresenta dimorfismo sexual que parece ser exercida pelos efeitos diferenciais dos andrógenos e estrógenos no hipotálamo (Ohlsson et al.,2009). Uma vez que na prática, o GH se liga a proteínas de ligação de GH (GHBPs), das quais existem duas categorias. A GHBP de alta afinidade é uma forma truncada solúvel do GHR e que se liga preferencialmente a isoforma de 22 kDa de GH; enquanto que a GHBP baixa afinidade que é estruturalmente não relacionada com o GHR e se liga a isoforma de 20 kDa de GH. A GHBP de alta afinidade é gerada por clivagem proteolítica do domínio extracelular (ECD) do GHR nos seres humanos; enquanto que nos roedores é gerado por splicing alternativo do resultante do GHR transcrito de um curto comprimento de GHR. Nas GHBPs está a hipótese de ter dois papéis; uma é a de estabilizar e evitar a degradação de GH quando em circulação, e a outra é para controlar a biodisponibilidade do GH por competir com o GHR para a ligação ao GH (Baumann et al.,1994; Tuggle e Trenkle, 1996).
O que podemos observar é que as variantes do GH possuem diversas funções afins e complementares, e que não se trata apenas de uma substância com o simples objetivo de efetuar o crescimento estatural, mas sua complexidade afeta praticamente todas as células e funções ligadas ao metabolismo humano com o objetivo de regular e desenvolver as funções metabólicas complexas.
THE DYSFUNCTIONAL GROWTH; IN CHILDREN, CHILD AND YOUTH. IT HAS IMPORTANT FUNCTIONS IN REGULATION OF SOMATIC GROWTH.
THE GROWTH HORMONE-GH IS AN ANABOLIC HORMONE THAT HAS IMPORTANT FUNCTIONS IN SOMATIC GROWTH REGULATION OF EITHER DIRECTLY OR INDIRECTLY THROUGH EFFECTOR, SUCH AS THE INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR-1 (IGF-1). PHYSIOLOGY-ENDOCRINOLOGY-NEUROENDOCRINOLOGY-GENETICS-ENDOCRINE-PEDIATRICS (SUBDIVISION OF ENDOCRINOLOGY): DR. JOÃO SANTOS CAIO JR. ET DRA. HENRIQUETA VERLANGIERI CAIO.
However, the other side of the biological effects exerted by GH-GROWTH HORMONE includes their ability to modulate energy metabolism and homeostasis. The metabolic actions of GH-GROWTH HORMONES are diverse and specific tissue, which complicates our ability to understand them. We describe the process of GH secretion and regulation, signal transduction through the GH receptor (GHR), followed by a review of available literature on the metabolic actions of GH in many tissues including liver, adipose tissue, skeletal muscle, and pancreas. The grouping of human GH gene is located on chromosome 17 and that includes five GH variants, including pituitary GH is N-(or GH-1) and four variants of placental GH-V (or GH-2) variants. Although GH variants are expressed in a temporal fashion during development, they all produce similar products 22 kDa protein.
The pituitary GH-N transcript undergoes alternative splicing to produce two isoforms that are 22 and 20 kDa, respectively, the former being the most predominant isoforms in circulation, as has been discussed (Baumann elsewhere 2009). The GH is expressed primarily synthesized, stored in secretory granules in the somatotropic cells located in the anterior pituitary gland. The transcription of the GH gene is regulated by various transcription factors, including Pit-1 (transcription factor-1 specific pituitary), Sp1 (specificity protein 1), activator protein 2, nuclear factor-1, and stimulating factor amount. The glucocorticoids have been shown to increase the transcription of GH, as well as mRNA stability; while thyroid hormone suppresses GH transcription (Strobl and Thomas, 1994). The GH is secreted in response to an increase in intracellular cyclic AMP 2+ levels resulting in depolarization of the membrane, the translocation of GH beads to the membrane and subsequent release of circulating GH (Strobl and Thomas (cAMP) or ca 1994). The GH secretion occurs in a pulsatile fashion which is primarily governed by the 180° out-of-phase neuroendocrine secretion of two hypothalamic hormones, the hormone (GHRH) or the somatostatin, which stimulates the secretion and suppress GH, respectively. The GHRH and somatostatin interact with their respective G-protein coupled receptors membrane (GPCRs) in somatotrophs and exert their biological effects through several mechanisms that are reviewed elsewhere (Anderson et al,.2004, Ben-Shlomo and Melmed, 2010). The ghrelin has been, identified in 1999 as a potent endogenous GH secretagogues exerts its effects independent of GHRH and somatostatin through the first GH secretagogues (GHSR1a) receptor, which is also a GPCR (Anderson et al. 2004). Since its discovery, a wide range of effects on energy homeostasis and food intake were identified for ghrelin, but these are out of scope for this review (Pazos et al., 2008).
GH secretion also shows sexual dimorphism seems to be exerted by the differential effects of androgens and estrogens in the hypothalamus (Ohlsson et al., 2009). Since in practice the GH binds GH binding protein (GHBPs), of which there are two categories. The high-affinity GHBP is a soluble truncated form of the GHR and which preferentially binds the 22-kDa isoform of GH; whereas the low-affinity GHBP that is structurally unrelated to the GHR isoform binds 20 kDa GH. The high-affinity GHBP is generated by proteolytic cleavage of the extracellular domain (ECD) of the GHR in humans; whereas in rodents that are generated by alternative splicing of the GHR resulting transcript a short length of GHR. The GHBPs is hypothesized to have two roles; one is to stabilize and prevent degradation of GH from when in use, and another is to control bioavailability GH GHR compete for binding to GH (Baumann et al,. 1994; Tuggle and Trenkle, 1996). What we can see is that variants of GH-growth hormone has several related and complementary functions, and that it is not just one substance with the simple goal of making the height growth, but its complexity affects virtually all cells and functions linked to human metabolism in order to regulate and develop complex metabolic functions.
Dr. João Santos Caio Jr.
Endocrinologia – Neuroendocrinologista
CRM 20611
Dra. Henriqueta V. Caio
Endocrinologista – Medicina Interna
CRM 28930
Como saber mais:
1. A causa de baixa estatura longitudinal ou linear pode ser deficiência de vitamina D devido à ingestão oral inadequada, má absorção de gordura, exposição solar inadequada, terapia anticonvulsivante e/ou doenças hepáticas ou renais...
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2. Os achados clássicos de raquitismo com deficiência de vitamina D incluem encurvamento das pernas, deformidades torácicas (rosário raquítico) e achados radiográficos característicos das extremidades associados à redução do cálcio sérico e de fosfato e elevação dos níveis séricos de fosfatase alcalina...
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3. Existem 2 formas hereditárias dependentes de Vitamina D: o raquitismo hipofosfatêmico autossômico recessivo tipo 1 (OMIM # 241520) que envolve uma deficiência de 25 OHD1-hidroxilase. E o tipo 2 (OMIM # 613312) que envolve um receptor de vitamina D deficiente ou ausente...
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DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.
Referências Bibliográficas:
Caio Jr, João Santos, Dr.; Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Caio,H. V., Dra. Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Lampl M, Veldhuis JD &c Johnson ML (1992): Saltation and stasis: a model of human growth. Science 258, 801-803; Frost RA, Nystrom GJ, Lang CH. Regulation of IGF-I mRNA and signal transducers and activators of transcription-3 and -5 (Stat-3 and -5) by GH in C2C12 myoblasts. Endocrinology. 2002;143:492–503; Fryburg DA, Barrett EJ. Growth hormone acutely stimulates skeletal muscle but not whole-body protein synthesis in humans. Metabolism. 1993;42:1223–1227; Fryburg DA, Gelfand RA, Barrett EJ. Growth hormone acutely stimulates forearm muscle protein synthesis in normal humans. Am J Physiol. 1991;260:E499–E504; Fryburg DA, Jahn LA, Hill SA, Oliveras DM, Barrett EJ. Insulin and insulin-like growth factor-I enhance human skeletal muscle protein anabolism during hyperaminoacidemia by different mechanisms. J Clin Invest. 1995;96:1722–1729; Giannoulis MG, Sonksen PH, Umpleby M, Breen L, Pentecost C, Whyte M, et al. The effects of growth hormone and/or testosterone in healthy elderly men: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:477–484; Gibney J, Healy ML, Sonksen PH. The growth hormone/insulin-like growth factor-I axis in exercise and sport. Endocr Rev. 2007;28:603–624; Gibson JN, Smith K, Rennie MJ. Prevention of disuse muscle atrophy by means of electrical stimulation: maintenance of protein synthesis. Lancet. 1988;2:767–770; Glass DJ. Skeletal muscle hypertrophy and atrophy signaling pathways. Int J Biochem Cell Biol. 2005;37:1974–1984; Goldenberg N, Barkan A. Factors regulating growth hormone secretion in humans. Endocrinol Metab Clin North Am. 2007;36:37–55;Gostelli-Peter M, Winterhalter KH, Schmid C, Froesch ER, Zapf J. Expression and regulation of insulin like growth factor I (IGF-I) and IGF binding protein messenger ribonucleic acid levels in tissues of hypophysectomized rats infused with IGF-I and growth hormone. Endocrinology. 1994;135:2558–2567.
